Золедроновая кислота можно ли пить алкогольные напитки. Золедроновая кислота: инструкция по применению

Золедроновая кислота: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Zoledronic acid

Код ATX: M05BA08

Действующее вещество: золедроновая кислота (zoledronic acid)

Производитель: Фармидея ООО (Латвия), Биокад ЗАО, Фарм-Синтез ЗАО (Россия), Бион ООО (Россия)

Актуализация описания и фото: 18.10.2018

Золедроновая кислота – бисфосфонат, ингибитор костной резорбции.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Золедроновой кислоты:

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная жидкость, бесцветная или с легким желтым оттенком (по 5 мл в пластиковом флаконе, в картонной пачке 1 флакон);
• порошок лиофилизированный для приготовления стерильного раствора для инфузий (по 4 мг во флаконе, в картонной пачке 1 флакон).

В зависимости от производителя субстанция-порошок может иметь следующую фасовку: по 10 г в стеклянном флаконе темного цвета; по 5 г, 10 г, 25 г, 50 г или 100 г в полимерной банке; по 5 г, 10 г, 25 г, 50 г или 100 г в стеклянной банке темного цвета; по 100 г, 500 г или 1000 г в полиэтиленовом трехслойном пакете, по 1 пакету упаковано в ламинированный многослойный пакет из алюминиевой фольги и контейнер; по 5 г, 10 г, 15 г, 20 г, 30 г, 50 г, 100 г в банке.

В 1 флаконе концентрата содержатся:

• действующее вещество: золедроновая кислота моногидрат – 4,264 мг, что эквивалентно содержанию 4 мг золедроновой кислоты;
• вспомогательные компоненты: натрия цитрата дигидрат, маннитол, вода для инъекций.

В 1 флаконе с лиофилизированным порошком содержится 4 мг золедроновой кислоты.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Золедроновая кислота – высокоэффективный бисфосфонат, избирательно действующий на костную ткань. Воздействуя на остеокласты, препарат подавляет резорбцию костной ткани.

Ингибирование активности остеокластов обеспечивает точный молекулярный механизм, который до конца неустановлен. Высокое сродство к минерализованной костной ткани обеспечивает избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань, при этом нежелательного влияния на минерализацию, формирование и механические свойства костей препарат не оказывает.

Исследованиями in vivo подтверждены противоопухолевые свойства Золедроновой кислоты, обеспечивающие снижение роста опухолевых клеток. Препарат изменяет микросреду костного мозга, замедляет остеокластическую резорбцию костной ткани, обладает антиангиогенной активностью, существенно снижает болевой синдром.

Противоопухолевые свойства препарата, обеспечивающие эффективность при костных метастазах in vitro – ингибирование пролиферации остеобластов, прямое проапоптическое и цитостатическое действие, синергический цитостатический эффект при сочетании с противоопухолевыми средствами, инвазивная или антиадгезивная активность.

Благодаря свойству подавлять пролиферацию и индуцировать апоптоз Золедроновая кислота оказывает противоопухолевое действие непосредственно на клетки миеломы и рака молочной железы. Антиметастатические свойства препарата подтверждает уменьшение проникновения раковых клеток молочной железы сквозь экстрацеллюлярный матрикс. Ингибируя пролиферацию клеток эндотелия человека и животных, проявляет свое антиангиогенное действие.

При метастатическом поражении костей на фоне солидных злокачественных новообразований препарат предотвращает компрессию спинного мозга, развитие патологических переломов, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Противоопухолевая активность понижает потребность в применении лучевой терапии и оперативных вмешательств. Препарат обеспечивает сдерживание прогрессирования болевого синдрома. У пациентов с остеолитическими очагами лечебный эффект более выражен, чем с остеобластическими.

Применение Золедроновой кислоты в дозе 4 мг при лечении множественной миеломы и рака молочной железы с наличием хотя бы одного костного очага оказывает терапевтический эффект эквивалентный 90 мг памидроната.

Действие препарата при опухолевой гиперкальциемии проявляется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выделением кальция почками. Уровень кальция обычно нормализуется спустя 4–10 дней, рецидив (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) наступает через 30–40 дней. Эффективность золедроновой кислоты при лечении гиперкальциемии существенно не зависит от применяемой дозы – 4 мг или 8 мг.

Фармакокинетика

Фармакокинетика не зависит от дозы препарата.

Сывороточная концентрация золедроновой кислоты быстро увеличивается с момента начала инфузии, к концу введения она достигает своего пика. Через 4 часа уровень концентрации уменьшается на 10%, через 24 часа отмечается снижение уровня концентрации на менее чем 1% от пика с последующим пролонгированным периодом низкого содержания препарата, не превышающего 0,1% от максимального уровня, до следующего введения на 28 день.

После внутривенного введения золедроновая кислота, не подвергаясь метаболизму, выводится почками в три этапа в неизменном виде. Быстрое выведение из системной циркуляции с периодами полувыведения в 0,24 часа и 1,87 часа и конечный длительный этап с периодом полувыведения в 146 часов. Повторные введения через каждые 28 дней не вызывают кумуляцию препарата. Его содержание в моче в течение 24 часов после инфузии составляет от 39±16% введенной дозы, другая часть вступает во взаимодействие с костной тканью. Процесс высвобождения золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток происходит медленно, с постепенным выведением ее почками. Общий плазменный клиренс не зависит от дозы золедроновой кислоты, возраста, пола, веса тела или расы пациента, и находится в диапазоне 5,04±2,5 л/ч.

Фармакокинетические исследования при гиперкальциемии и поражении функции печени не проводились.

Результаты исследований золедроновой кислоты in vitro свидетельствуют о том, что она не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р 450 , не подвергается биотрансформации, а значит, состояние функции печени существенным образом не может влиять на ее фармакокинетику.

До 3% введенной дозы выводится через кишечник.

К клеточным компонентам крови показано низкое сродство препарата, связывание с белками плазмы не зависит от концентрации золедроновой кислоты и составляет около 56%.

Клиренс креатина положительно коррелирует с почечным клиренсом золедроновой кислоты, который составляет 75±33% от 84±29% клиренса креатинина.

При тяжелой почечной недостаточности с клиренсом креатинина (КК) 20 мл/мин или умеренной почечной недостаточности (КК 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты будет составлять 37% и 72% соответственно, от клиренса золедроната у больных с КК 84 мл/мин.

Показания к применению

• множественная миелома – в составе комплексной терапии;
• метастазы в кости при раке предстательной железы, раке молочной железы и других злокачественных солидных новообразованиях;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Противопоказания

• выраженные нарушения функции почек (КК меньше 30 мл/мин);
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• детский возраст;
• гиперчувствительность к бисфосфонатам, включая золедроновую кислоту, и вспомогательным компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при назначении Золедроновой кислоты при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек (КК больше 30 мл/мин), выраженном нарушении функции печени, аспириновой бронхиальной астме, одновременном применении кальцитонина, аминогликозидов, антиангиогенных средств, «петлевых» диуретиков и других вызывающих гипокальциемию средств, лекарственных препаратов с нефротоксичной активностью.

Инструкция по применению Золедроновой кислоты: способ и дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Готовый раствор препарата предназначен для внутривенного (в/в) капельного введения в течение 15 минут и более.

В асептических условиях, непосредственно перед использованием, содержимое 1 флакона концентрата Золедроновой кислоты смешивают со 100 мл 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Нельзя смешивать с кальцийсодержащими растворами, раствором Рингера и другими лекарственными препаратами!

Введение золедроновой кислоты производится отдельной системой для инфузий!

В случае необходимости готовый раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в асептических условиях в течение не более 24 часов. Перед инфузией раствор следует вынуть из холодильника для приобретения им комнатной температуры. Следует учитывать, что период с момента приготовления раствора до окончания введения не должен превышать 24 часа.

• метастазы в кости на фоне злокачественных солидных опухолей и множественной миеломы: 4 мг 1 раз в 3–4 недели, дополнительно больному следует назначить прием внутрь кальция в суточной дозе 500 мг и витамина D – 400 ME (международных единиц) в сутки;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция больше 12 мг/дл или 3 ммоль/л) – 4 мг однократно. Для обеспечения водного баланса в организме, больному следует вводить физиологический раствор до, во время или после инфузии.

Пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования Золедроновой кислоты не требуется.

Применение препарата при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, у больных с выраженным нарушением функции почек следует назначать только после тщательного сопоставления риска и ожидаемого эффекта от терапии. При показателе креатинина в сыворотки крови менее 400 мкмоль/л или 4,5 мг/дл, коррекция режима дозирования не требуется.

• КК 50–60 мл/мин: 3,5 мг или 4,4 мл концентрата;
• КК 40–49 мл/мин: 3,3 мг или 4,1 мл концентрата;
• КК 30–39 мл/мин: 3 мг или 3,8 мл концентрата.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий

Готовый раствор Золедроновой кислоты применяют в/в капельно и в виде инъекций в метастазы костей и остеолитические очаги при множественной миеломе в составе комбинированной терапии. Непосредственно перед введением 4 мг порошка смешивают с 5 мл воды для инъекций и тщательно взбалтывают до полного растворения. Затем полученный раствор разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Длительность инфузии 15 минут.

Нельзя использовать инфузионные растворы, содержащие кальций.

Пациентам с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, следует обеспечить адекватную гидратацию при инфузии. Повторное введение препарата в дозе 8 мг показано при обострении симптомов после достижения концентрации кальция в сыворотке крови до 2,7 ммоль/л или в случае невосприимчивости к первому введению. Для оценки эффекта перерыв между первой и второй инфузией должен составлять не менее одной недели.

При слабой и умеренной почечной недостаточности коррекция режима дозирования не требуется. Перед каждой инфузией требуется определение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Побочные действия

• со стороны лимфатической системы и крови: часто – анемия; редко – панцитопения; иногда – лейкопения, тромбоцитопения;
• со стороны нервной системы: часто – парестезии, головная боль; нечасто – головокружение, гипестезия, дисгевзия, тремор, гиперестезия; очень редко – судороги, на фоне гипокальциемии – кинестезия и тетания; частота неизвестна – сонливость;
• психические расстройства: часто – нарушение сна; нечасто – чувство тревоги; редко – спутанность сознания;
• со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; иногда – нечеткость зрения; очень редко – эписклерит, увеит; частота неизвестна – склерит, воспалительные патологии орбиты;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – анорексия, тошнота, рвота; иногда – сухость во рту, абдоминальные боли, диарея, запор, диспепсия, стоматит;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: иногда – кашель, отдышка; редко – интерстициальная болезнь легких; частота неизвестна – бронхоспазм;
• дерматологические реакции: иногда – кожный зуд, повышенная потливость, сыпь (включая эритематозную, макулярную); частота неизвестна – крапивница;
• со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто – некроз челюсти, мышечные судороги; частота неизвестна – выраженное внезапное нарушение подвижности суставов, тяжелая боль в суставах, мышцах и/или костях (включая ограничение трудоспособности), атипичные диафизарные и подвертельные переломы бедренной кости;
• со стороны сердца и сосудов: иногда – выраженное повышение или понижение артериального давления (АД); редко – брадикардия, на фоне гипокальциемии – аритмия; частота неизвестна – фибрилляция предсердий, на фоне понижения АД у больных с факторами риска – обморок или циркуляторный коллапс;
• со стороны мочевыделительной системы: часто – нарушения функции почек; иногда – гематурия, протеинурия, острая почечная недостаточность;
• со стороны иммунной системы: иногда – реакции гиперчувствительности; редко – ангионевротический отек; частота неизвестна – анафилактическая реакция или шок;
• лабораторные показатели: очень часто – гипофосфатемия; часто – гипокальциемия, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови; иногда – гипокалиемия, гипомагниемия; редко – гипернатриемия, гиперкалиемия;
• общие расстройства: часто – реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром, общее недомогание, озноб, приливы, астения, периферические отеки; нечасто – боль в грудной клетке, увеличение веса тела; редко – артрит, опухание суставов;
• местные реакции: нечасто – боль, покраснение, отечность, раздражение, уплотнение в месте введения.

Передозировка

Симптомы острой передозировки Золедроновой кислоты: нарушение функции почек, почечная недостаточность, изменение электролитного состава, включая уровень содержания кальция, магния, фосфатов в плазме крови.

Лечение: постоянный контроль состояния больного, при клинических проявлениях гипокальциемии показано капельное введение кальция глюконата.

Особые указания

Нельзя допускать развития гипергидратации организма пациента в период лечения Золедроновой кислотой, поскольку это может вызвать осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение Золедроновой кислоты следует сопровождать постоянным контролем уровня концентрации кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови. В случае гипокальциемии, гипомагниемии или гипофосфатемии больному дополнительно назначают кратковременное введение соответствующих препаратов.

При нелеченной гиперкальциемии необходимо тщательно мониторить функцию почек.

Следует учитывать, что при костных метастазах терапевтический эффект от применения золедроновой кислоты для снижения риска компрессии спинного мозга, патологических переломов, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, снижения потребности в лучевой терапии или операций на кости наступает через 2–3 месяца терапии.

Возможно развитие остеонекроза челюсти, к наиболее вероятной группе риска относятся больные с онкологическими патологиями (особенно, распространенный рак молочной железы, миелома) с одновременной химиотерапией, лучевой терапией, принимающие антиангиогенные средства, глюкокортикостероиды, а также с сопутствующими заболеваниями полости рта (включая анамнез), инфекциями, анемией, коагулопатией.

Поскольку стоматологические заболевания (удаление зуба, заболевания пародонта, плохая фиксация зубных протезов) являются одним из факторов риска, до начала применения препарата необходимо провести стоматологическое обследование и полную санацию полости рта. Любые инвазивные стоматологические вмешательства в период применения Золедроновой кислоты могут способствовать ухудшению состояния больного.

В редких случаях на фоне терапии бисфосфонатами развивается остеонекроз тазовой или бедренной кости, наружного слухового канала.

При длительной терапии бисфосфонатами по поводу остеопороза возможно появление подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости (от малого вертела до надмыщелковой ямки). Характерной особенностью данных переломов является то, что они могут возникать самопроизвольно или при минимальной травме. При появлении боли в бедре или паху, необходимо произвести визуализирующие диагностические исследования по поводу стрессового перелома, который может возникнуть за несколько недель до развития полного перелома бедренной кости. Больным с завершенным переломом бедренной кости требуется обследование контрлатеральной бедренной кости, поскольку перелом может быть с обеих сторон. Процесс срастания этих переломов длительный. Решение о продолжении применения препарата принимается индивидуально после сопоставления риска и пользы терапии.

Возможное появление боли в мышцах носит преходящий характер.

Следует учитывать риск развития гипокальциемии, в том числе в тяжелой форме с сердечной аритмией, тетанией, онемением, судорогами. При сочетании с лекарственными средствами, вызывающими гипокальциемию, следует соблюдать особую осторожность. До начала терапии следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию, больному назначают препараты кальция и витамин D.

При лечении Золедроновой кислотой противопоказано применение других бисфосфонатов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Из-за возможного развития головокружения, спутанности сознания на фоне терапии золедроновой кислотой, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано назначение Золедроновой кислоты во время беременности, поскольку существует потенциальная угроза неблагоприятного воздействия на плод.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Зачатие в период терапии может вызвать внутриутробные пороки развития плода (в том числе аномалии развития скелета). Не установлен временной промежуток после применения бисфосфонатов, безопасный для момента зачатия.

Согласно инструкции, Золедроновую кислоту нельзя применять при грудном вскармливании.

Не установлено влияние на фертильность у человека.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применять Золедроновую кислоту для лечения детей в возрасте до 18 лет, поскольку не установлены безопасность применения и эффективность препарата.

При нарушении функции почек

При тяжелой степени нарушения функции почек (КК меньше 30 мл/мин) применение Золедроновой кислоты противопоказано.

Коррекция режима дозирования не требуется у больных с КК больше 60 мл/мин или креатинином в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или 4,5 мг/дл.

• КК 50–60 мл/мин: 3,5 мг;
• КК 40–49 мл/мин: 3,3 мг;
• КК 30–39 мл/мин: 3 мг.

Концентрацию сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой следующей дозы препарата, в случае ухудшения функции почек введение очередной дозы следует отложить.

Критерии оценки нарушения функции почек:

• пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 1,4 мг/дл: если концентрация креатинина повысилась на 0,5 мг/дл;
• пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови более 1,4 мг/дл: если концентрация креатинина повысилась на 1 мг/дл.

Возобновлять терапию в первоначальной дозе следует только после восстановления уровня креатинина до значений, которые на 10% больше или меньше от исходной величины.

Применение в пожилом возрасте

Для пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования Золедроновой кислоты не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Не отмечено клинически значимого взаимодействия с часто применяемыми другими противоопухолевыми средствами, антибиотиками, анальгетиками, диуретиками.

Поскольку одновременное назначение аминогликозидов, кальцитонина, «петлевых» диуретиков вызывает продолжительное понижение уровня содержания кальция в плазме крови, рекомендуется соблюдать осторожность при этих комбинациях.

С осторожностью необходимо применять средства, оказывающие нефротоксическое действие.

При в/в введении талидомида повышается риск развития функциональных нарушений почек.

Золедроновая кислота фармацевтически несовместима с раствором Рингера и другими инфузионными растворами, содержащими ионы кальция.

Аналоги

Структурными аналогами Золедроновой кислоты являются: Золедронат-Тева, Золедрэкс, Акласта , Зомета , Блазтера, Верокласт , Золерикс, Золендроник-Рус 4, Резокластин ФС, Резорба .

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.

Срок годности – 3 года.

Остеопороз (дистрофия кости) является прогрессирующим заболеванием, при котором происходит разрушение структуры костной ткани, уменьшается ее плотность и поражается скелет человека.

При остеопорозе рук, ног и других костей нарушается сложная архитектура костной ткани, она становится пористой и подверженной переломам даже при минимальных нагрузках (смотрите фото).

Виды остеопороза

Виды остеопороза бывают такими:

1. Постклимактерический остеопороз ног развивается из-за недостатка выработки женских половых гормонов в период менопаузы.
2. Остеопороз старческий связан с износом и старением организма в целом. Снижение прочности скелета и его массы происходит после 65-ти лет.
3. Кортикостероидная дистрофия кости возникает в результате длительного применения гормонов (глюкокортикоидов).
4. Местный остеопороз – характеризуется наличием заболевания только в определенной области.
5. Вторичный остеопороз развивается как осложнение сахарного диабета, при онкологических патологиях, хронических почечных заболеваниях, болезнях легких, гипотиреозе, гипертиреозе, гиперпаратиреозе, при болезни Бехтерева, при недостатке кальция, болезни Крона, хроническом гепатите, ревматоидном артрите, длительном употреблении препаратов алюминия.

Остеопороз может быть 1, 2, 3 и 4 степени. Первые две степени считаются более легкими и зачастую остаются незамеченными. Симптомы остеопороза в этих случаях затруднены даже при ренгенографии. Следующие две степени признаны тяжелыми. При наличии степени 4-й больному назначают инвалидность.

Причины возникновения костной дистрофии ног

Причины развития заболевания заложены в нарушении равновесия в реконструкции костной ткани, которая постоянно обновляется. В этом процессе принимают участие клетки остеобласты и остеокласты.

Один такой остеокласт способен разрушить такое же количество костной массы, сколько сформируют 100 остеобластов. Костные лакуны, вызванные деятельностью остеокластов за 10 суток, остеобласты будут заполнять в течение 80 суток.

По разным причинам при повышении деятельности остеокластов деструкция костной ткани происходит значительно быстрее, чем ее формирование. Перфорируются, истончаются и трабекулярные пластинки, увеличивается ломкость и хрупкость кости, происходит разрушение горизонтальных связей. Это чревато частыми переломами.

Обратите внимание! Пик набора костной массы в норме приходится на 16 лет, строительство кости преобладает над резорбцией. В возрасте 30 – 50 лет оба эти процесса длятся примерно одинаково. Чем старше становится человек, тем быстрее происходят процессы резорбции костной ткани.

У каждого человека ежегодная потеря костной ткани в возрасте до 50 лет составляет 0,5 – 1%, у женщины в первый год наступления менопаузы эта цифра равна 10%, далее 2 – 5%.

Причины возникновения остеопороза костей:

• низкий вес;
• тонкие кости;
• низкий рост;
• гиподинамия;
• женский пол;
• нарушение менструального цикла;
• пожилой возраст;
• семейные случаи остеопороза;
• применение стероидных препаратов, антацидных средств, содержащих алюминий, тироксина, гепарина, антиконвульсантов.

Причины остеопороза костей, на которые можно повлиять:

1. злоупотребление кофеином, алкоголем;
2. курение (от этой вредной привычки необходимо избавиться как можно быстрее);
3. недостаточное употребление витамина D;
4. гиподинамия - малоподвижный образ жизни;
5. дефицит кальция в организме;
6. недостаток молочных продуктов в рационе;
7. избыточное употребление мяса.

Симптомы остеопороза костей

Опасность клинической картины объясняется малосимптомным или бессимптомным возникновением остеопороза. Заболевание может маскироваться под артрозы суставов или остеохондроз позвоночника.

Зачастую болезнь диагностируют в тот момент, когда появляются первые переломы.

Причем эти переломы возникают при незначительной травме или простом поднятии тяжести.

Достаточно сложно распознать заболевание на его ранней стадии, хотя основные признаки остеопороза ног и рук все-таки существуют. К ним относится:

• боли в костях при перемене погоды;
• хрупкие волосы и ногти;
• изменения в осанке пациента;
• разрушение зубной эмали.

Больше всего от остеопороза страдает шейка бедра, кости рук и ног, запястье, позвоночник. Как проявляется остеопороз на начальной стадии? А происходит это, примерно, так: в поясничном и грудном отделе ствола позвоночника при продолжительной нагрузке появляются боли, наблюдаются ночные судороги в ногах, старческая сутулость (смотрите фото), хрупкость ногтей, уменьшение роста явления пародонтоза.

Симптомами остеопороза могут являться регулярные боли в спине, межлопаточной области, пояснице.

При изменении осанки, наличии болей, уменьшении роста нужно проконсультироваться с врачом на наличие остеопороза.

Диагностика остеопороза костей

Рентгенография позвоночника для точной диагностики не годится. На снимке не удастся обнаружить начальные формы и остеопению. Не видна на рентгенограммах и незначительная потеря костной массы.

DEXА –двухэнергетическая рентгеновская денситометрия – остеоденситометрия, ультразвуковая денситометрия, количественная компьютерная томография.

DEXA – стандарт диагностики. Количественная оценка костной массы – костная денситометрия. Измеряется минеральная плотность кости и костная масса. Разница теоретической плотностью костной массы абсолютно здорового человека и плотностью костной ткани у больного такого же возраста - показатель Z.

Разница между средней величиной у здоровых людей в возрасте сорока лет и плотностью костной ткани у пациента – показатель Т. Диагностика согласно рекомендациям ВОЗ проводится на основании показателя Т.

Причины, из-за которых проводят денситометрию:

• анорексия, гипотрофии;
• наследственный анамнез;
• недостаточный индекс массы тела;
• длительная повторная аменорея;
• ранняя менопауза;
• дефицит эстрогенов;
• первичный гипогонадизм;
• хроническая почечная недостаточность;
• трансплантация органов;
• гиперпаратиреоз;
• гипертиреоз;
• синдром Иценко – Кушинга (фото);
• длительная иммобилизация;
• сниженный уровень тестостерона у мужчин;
• терапия кортикостероидами;
• спондилоартриты, ревматоидный артрит рук и ног.

Для того чтобы диагностировать остеопороз медики используют биохимические маркеры: витамин Д, кальций, магний, фосфор, различные гормоны (гормоны паращитовидной, щитовидной железы, эстрогены), маркеры образования (остеокальцин, проколлагеновый С-пептид и N-пептид, специфическая костно-щелочная фосфатаза), маркеры резорбции (дезоксипиридинолин, гликозиды гидроксилина, пиридинолин, стойкая к тартрату кислая фосфатаза, кальций).

Лечение костной дистрофии

Лечение остеопороза – проблема довольно сложная. Ею занимаются ревматологи, иммунологи, неврологи, эндокринологи. Нужно достичь нормализации показателей костного метаболизма, предотвратить появление переломов, замедлить утрату костной массы, увеличить двигательную активность уменьшить болевой синдром.

Этиологическое лечение – необходимо лечить приведшее к остеопорозу основное заболевание,

Симптоматическое лечение – снятие болевого синдрома.

Патогенетическое лечение – фармакотерапия остеопороза.

Медикаментозное лечение

Натуральные эстрогены – препараты для подавления костной резорбции: кальцитонин, бисфосфонаты (золедроновая кислота, ризедронат, ибандронат, памидронат, алендронат). Эти лекарства принимаются очень долго, годами.

В приеме препаратов существует различие:

1. раз в 12 месяцев (акласта);
2. раз в 30 дней (бонвива);
3. раз в 7 дней (рибис).

Препараты, стимулирующие костеобразование – витамин Д3, биофлавоноиды соли фтора, стронция, кальция. Лечение остеопороза костей рук и ног назначает врач!

Важно! Остеопороз полностью вылечить, пожалуй, невозможно. Можно только добиться улучшения костной системы препаратами кальция и теми средствами, которые влияют на усвоение и всасывание этого элемента.

Лечение дистрофии костей при помощи диеты

Прежде всего, для правильного питания, необходимо употреблять продукты с высоким содержанием кальция и витамина D. К ним относятся:

• молочные продукты;
• орехи;
• брокколи;
• зелень;
• желток;
• рыбий жир;
• рыба.

Кроме того, пребывание на солнце тоже способствует выработке витамина D.

ЛФК при остеопорозе костей рук и ног

Физическая активность при остеопорозе должна заключаться в ходьбе, дающей максимальные нагрузки на кости ног. Стоит заметить, что плавание этому не способствует. Это объясняется тем, что в воде тело приобретает невесомость, поэтому нагрузки на кости рук и ног отсутствуют.

Вот упражнение для укрепления костей, которое необходимо выполнять систематически:

Стоя на коленях (руки упираются в пол, спина выпрямлена) нужно втянуть в себя живот и поднять правую руку вверх, устремив на нее взгляд. Грудная клетка в этот момент должна раскрыться, дышать следует ровно. Рука опускается в исходное положение. Затем, то же самое проделывается другой рукой. И так несколько раз.

После окончания упражнения таз необходимо опустить на стопы ног, руки выпрямить, голову опустить вниз, тело расслабить, сохраняя при этом ровное дыхание. Такое упражнение выполняется 2-3 раза в неделю. Его рекомендуется сочетать с правильным питанием и получасовой ходьбой.

Осложнения дистрофии костей

Чаще всего от переломов страдают лучевые кости, позвонки, шейка бедра. По данным ВОЗ переломы шейки бедра (фото) ставят костную дистрофию на 4 место среди причин инвалидности и смертности.

Заболевание снижает продолжительность жизни в среднем на 12 – 20%.

Перелом позвоночника в несколько раз увеличивает риск повторного перелома в этом же месте. А длительное пребывание в постели из-за травмы становится причиной возникновения пневмонии, тромбоза и пролежней.

Лечение или профилактика

Чтобы предупредить болезнь необходимо употреблять продукты богатые кальцием и витамином D. Их список был приведен выше. Следует отказаться от вредных привычек (курение, алкоголь) и ограничить в рационе кофеин и продукты, содержащие фосфор (сладкие газированные напитки красное мясо). Физическую активность, наоборот, стоит максимально увеличить.

При малой эффективности или невозможности обычных мер предупреждения болезни, медики рекомендуют обратиться к лекарственным профилактическим средствам. Правильно подобрать препарат, на самом деле, не так и просто.

Дело в том, что присутствием в лекарстве одного лишь кальция проблему его недостатка решить невозможно. Кальций очень плохо усваивается. Поэтому оптимальный вариант – это наличие в препарате и кальция, и витамина D.

Здоровый образ жизни и регулярные умеренные физические нагрузки – залог крепких костей. Всем без исключения женщинам после сорока лет необходимо проверить правильность работы своей щитовидной железы. В случае обнаружения патологии – немедленно начать ее лечение.

Российская ассоциация остеопороза регулярно проводит бесплатное медицинское обследование пациентов, входящих в группу риска костной дистрофии.

-->

Остеопороз костей делает костную ткань ломкой и хрупкой. В результате падение или даже легкие нагрузки, такие как наклоны и кашель, могут вызвать перелом. При наличии этой болезни чаще всего встречаются переломы бедра, запястья и позвоночника.

Кость — живая ткань, которая постоянно обновляется. Остеопороз возникает тогда, когда создание новой кости отстает от разрушения старой.

Недуг поражает мужчин и женщин всех рас. Но европейки и азиатские женщины после наступления менопаузы находятся в группе высокого риска.

Качественное лечение, здоровая сбалансированная диета и упражнения с весовой нагрузкой могут предотвратить потерю костной массы и укрепить уже слабые кости.

Диффузный остеопороз – очень распространенное явление среди пожилых людей. Отличительной чертой этого типа болезни является то, что кости ослабляются во всем скелете, а не в конкретном месте.

• Гормональная терапия
• Как укрепить кости и чувствовать себя здоровее

На ранних стадиях, как правило, не существует специфических признаков. Но как только кости значительно ослабляются в результате болезни, возникают следующие симптомы:

1. боль в спине, вызванная переломом или сдвигом позвонка;
2. уменьшение длины тела;
3. сутулость;
4. частые переломы костей.

Стоит посетить врача для проверки, если женщина прошла стадию ранней менопаузы, принимала кортикостероиды в течение нескольких месяцев или в истории болезни ее родственников происходили переломы бедра.

Костная ткань находится в постоянном состоянии обновления. В молодом организме новая ткань создается быстрее, чем ломается старая, таким образом, кости увеличиваются в размере. Большинство людей достигают пика костной массы к 20 годам. С возрастом кости разрушаются, а процесс регенерации замедляется.

Развитие остеопороза зависит отчасти от костной массы, которой пациент достиг в юности. Чем выше этот показатель, тем больше ткани в запасе и вероятность возникновения недуга уменьшается.

Терапевт может первым заподозрить уменьшение плотности тканей костей. Если обследование костной ткани покажет отклонение от нормы, то пациенту рекомендуют консультацию узких специалистов. Полезным будет провериться у эндокринолога (диагностирует нарушение обмена веществ) и ревматолога (сфокусирован на заболеваниях суставов, мышц или костей).

Перед посещением врача пациент должен составить список необходимых данных, которые помогут поставить правильный диагноз:

• Записать появившиеся симптомы.
• Составить список информации об изменениях стиля жизни или нагрузках за последнее время.
• Зафиксировать все лекарства, витамины и БАДы, которые применялись больным в прошлом или используются сейчас. Особенно важно указать тип и дозу кальция и витамина Д в пищевых добавках, которые употреблял пациент.

Плотность кости измеряется с помощью рентгенографического или томографического метода. При рентгенографии низкие уровни рентгеновских лучей определяют долю минералов, содержащихся в костях. В большинстве случаев достаточно проверить только несколько мест: бедра, запястья и позвоночник.

Хотя болезнь не удается полностью вылечить, возможно предотвратить дальнейшую дегенерацию костной ткани и обеспечить полноценную жизнь больному. Все формы терапии после обследования предусматривают применение кальция и витамина Д. Ключом к здоровью являются упражнения по укреплению костной массы. Существуют лекарственные средства, которые тормозят потерю тканей и способствуют росту новой кости.

При лечении остеопороза широко применяются бисфосфонаты (группа препаратов для терапии заболеваний костной системы и нарушений метаболизма кальция). Среди рекомендаций ВОЗ следующие средства для лечения болей в костях:

1. Алендронат (фосамакс, биносто).
2. Ризедронат (актонель, ателвиа).
3. Ибандронат (бонвива).
4. Золедроновая кислота (рекласт, зомета).

Актонель, биносто, бонвива и фосамакс (доступны также аналоги) ингибируют клетки, разрушающие кости, тем самым останавливают ослабление тканей. Актонель, биносто и фосамакс достаточно принимать раз в неделю, а бонвива – один раз в месяц. При лечении надо строго придерживаться протокола приема препаратов, так как при неправильном применении они могут привести к язве пищевода.

Для лечения можно использовать и средства с золендровой кислотой (рекласт). Ее вводят в течение 15 минут раз в год. Обследование пациентов после лечения показало, что значительно увеличивается прочность костей, снижается частота возникновения переломов.

Гормональная терапия

Сохранить кости, предотвратить переломы и избежать боли сразу после менопаузы поможет эстроген. Лечение гормонами результативно, но увеличивает риск появления тромбов, рака эндометрия, молочной железы и иногда болезней сердца.

Ралоксифен (эвиста) относится к классу селективных модуляторов рецептора эстрогена. Имитируя эстроген, лекарственное средство сохраняет костную массу, но не увеличивает риск новообразований молочной железы или матки в отличие от эстрогена. Эвиста может вызвать образование тромбов и часто увеличивает приливы.

Для лечения мужчин и женщин в постменопаузе, которые имеют высокий риск переломов, применяют фортео. Он являет собой синтетическую форму паратиреоидного гормона. Формула фортео такова, что это средство действительно лечит остеопороз, стимулируя образование новой костной ткани и повышая минеральную плотность кости.

При лечении потребуются ежедневные инъекции в течение 24 месяцев. Возможные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головокружение и судороги ног.

Новым подходом в терапии заболеваний, связанных с резорбцией костей, являются моноклональные антитела (пролиа). Изготовленные в лаборатории человеческие антитела инактивируют механизм разрушения костей. Это первая попытка так называемого «биологического лечения» остеопороза.

Как укрепить кости и чувствовать себя здоровее

Помимо основного лечения и устранения болей пациентам нужно изменить образ жизни. Если человек не получает достаточное количество питательных веществ, то подвергает себя большому риску.

Наиболее важным для борьбы с недугом (особенно с диффузной формой) является кальций и витамин Д. Кальций – ключевой строительный элемент костной ткани, а витамин Д – своеобразный «ключ», который открывает двери в костях, позволяя им усваивать кальций.

Крайне важно принимать эти вещества в комплексе, так как при недостатке витамина Д не будет иметь значения, сколько кальция получает пациент, потому что кости не могут правильно его усвоить.

• Маленькие дети (1-3 года) – 700 мг Са2+ в день.
• Дети 4-8 лет – 1 000 мг Са2+ в день.
• Подростки – 1 300 мг Са2+ в день.
• Взрослые до 70 лет – 1 000 мг Са2+ в день. Женщины старше 51 года – 1 200 мг Са2+ в день.
• Мужчины и женщины старше 71 года – 1 200 мг Са2+ в день (для предотвращения симптомов диффузного остеопороза и боли в костях).

Для усвоения минерала кальция достаточно 600 МЕ витамина Д в день в возрасте до 70 лет и 800 МЕ – после 70 лет.

Лучше всего укрепляет кости и помогает избежать болезней костной системы рационализация питания. Врачи рекомендуют богатую кальцием пищу, такую как обезжиренное молоко, йогурт низкой жирности, брокколи, цветная капуста, лосось, тофу и зеленые листовые овощи.

Помимо основного лечения можно использовать и народные средства, поскольку они также могут помочь избежать развития остеопороза и поломанных конечностей.

Так как курение уменьшает вес костей путем снижения количества эстрогена в женском организме, то это влияет на абсорбцию кальция в кишечнике.

Употребление чрезмерного количества алкоголя (больше 1 порции в день) снижает активность формирования костей и способность усваивать минералы. К тому же в нетрезвом состоянии пациенты часто падают и ломают конечности.

Очень важным является предотвращение риска падений. Ношение обуви на низком каблуке с нескользкими подошвами и устранение скользких поверхностей в доме поможет больным остеопорозом избежать случайных травм.

Народные советы для крепости костей:

1. Победить стресс. Люди, часто испытывающие волнение, имеют высокий уровень гормона кортизола, который выщелачивает минералы из костей.
2. Делать массаж с применением масел.
3. Употреблять кунжут, так как он полезен для профилактики остеопороза.
4. Избегать чрезмерного употребления кофеиновых напитков. Кофеин и высокие концентрации белка в организме выводят большое количество кальция, что увеличивает риск болезни в будущем.

Золедроновая кислота: инструкция по применению, аналоги, стоимость, отзывы врачей и пациентов

Золедроновая кислота – это препарат, который относится к ингибиторам костной резорбции, бисфосфонатам. Лекарство выпускается в форме раствора для инфузий.
Золедроновая кислота производится под торговым названием Акласта компанией Новартис Фарма в Швейцарии. Препарат не имеет аналогов на российском фармацевтическом рынке.

Для начала нужно познакомиться с основными причинами заболевания остеопороза, его симптомами и способами лечения. Это патологические изменения костной ткани, приводящие к повышенной хрупкости скелета.

Страдают этим заболеванием чаще женщины в постменопаузальном периоде и мужчины в возрасте старше 70 лет. Основной причиной травматизации пожилых людей является именно остеопороз.

Лечение длительное, наиболее эффективными средствами считаются бисфосфонаты при остеопорозе, цена их достаточно высока, но сопоставима с эффектом.

Также патология может возникать не из-за возрастных и гормональных изменений, а вследствие длительного приема глюкокортикоидов или при наличии одного из системных заболеваний:

• сахарный диабет;
• новообразования;
• тяжелая почечная недостаточность;
• патология щитовидной железы;
• ревматоидные заболевания;
• неспецифический язвенный колит.

Непосредственная причина развития повышенной хрупкости костей - нарушения равновесия между остеобластами и остеокластами.

• остеобласты - молодые клетки костной ткани, участвующие в ее образовании;
• остеокласты - клетки-разрушители, уничтожающие костную ткань.

При преобладании активности остеокластов костная ткань разрушается быстрее, чем образовывается - развивается остеопороз.

Симптомы болезни

Заболевание характерно тем, что никак себя не проявляет достаточно длительное время. Могут беспокоить неспецифические симптомы, которые человек обычно не связывает с заболеванием костей:

• недомогание при изменении погодных условий;
• ломота в костях;
• повышенная усталость;
• ухудшение состояния волос и ногтей.

Болезнь можно заподозрить, когда болит спина и человека начинает беспокоить постоянный дискомфорт в шейном и грудном отделах позвоночника, пояснице, конечностях. И самым явным признаком остеопороза являются частые переломы - при таких условиях, где здоровый человек бы не травмировался.

Диагностируется остеопороз при помощи специфического метода - денситометрия. Этот метод позволяет оценить плотность массы костей и степень их минерализации - то, что нарушено при остеопорозе.

Чем вылечить остеопороз?

К сожалению, полного излечения еще не придумано. Можно замедлить прогрессирование заболевания, уменьшить выраженность болевого синдрома. Для этого применяется комплексное постоянное лечение.

• немедикаментозное лечение - диета, лечебная физкультура;
• при наличии основного заболевания проводится его адекватная терапия;
• для снятия болевого синдрома используют препараты группы НПВС - пероральные формы и местные (гели, мази, пластыри);

При выраженных болях используют инъекционные медикаменты. Мои пациенты пользуются проверенным средством, благодаря которому можно избавится от болей за 2 недели без особых усилий.

Патогенетическое лечение подразумевает прием лекарств, воздействующих на костную структуру. Эффективным лечением могут стать бисфосфонаты от остеопороза - препараты, действующие на структуру кости.

Таким образом, происходит восстановление уровня кальция в кости. Также бифосфонаты имеют свойство накапливаться в остеокластах и замедлять их разрушающее действие на костную ткань.

Есть простые бисфосфонаты от остеопороза, менее эффективные в лечении первичного заболевания. К ним относятся:

• Тилудроновая кислота — «Скелид». Применяется он в качестве патогенетического лечения остеопороза при болезни Педжета. Действие его заключается в подавлении активности остеокластов и стимуляции остеобластов. Угнетает остеолиз. Выпускается в таблетках. Побочными действиями этого бисфосфоната могут быть боли в животе, диарея. Противопоказан при беременности;
• Этидроновая кислота — «Ксидифон». Применяется при вторичном остеопорозе при ревматоидных заболеваниях, гиперпаратиреозе, почечной недостаточности. Бисфосфонат предупреждает выход кальция из кости, выведение кальция с мочой. Выпускается в виде раствора для приема внутрь. Из побочных эффектов нужно отметить некоторое слабительное действие. Противопоказан при беременности и кормлении грудью;
• Клодроновая кислота — «Бонефос». Назначается при онкологических заболеваниях - миеломная болезнь, метастазы в кости. Выпускается в таблетках и инъекционной форме. Подавляет активность остеокластов. Обладает способностью снижать частоту метастазирования опухоли в кости.

Сложные бисфосфонаты для лечения остеопороза более эффективны. К медикаментам этой группы относятся:

• Алендроновая кислота — «Тевабон», «Фосамакс». Содержат в своем составе альфакальцидол - регулятор кальциево-фосфорного обмена. Выпускаются в виде таблеток. Подавляет деятельность остеокластов, вследствие действия альфакальцидола усиливается костная минерализация. Применяется у женщин в постменопаузе, а также при лекарственном остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикоидов. Из побочных действий в основном наблюдаются расстройства пищеварительной деятельности;
• Золедроновая кислота — «Акласта». Выпускается в инъекционной форме. Действует на остеокласты, подавляя их активность. Может применяться и у женщин, и у мужчин. Также может назначаться в качестве профилактического средства. Побочные действия - головная боль;
• Ибандроновая кислота — «Бонвива». Выпускается в виде таблеток или раствора для инъекций. Подавляет костную резорбцию и активность остеокластов. Применяется у женщин в постменопаузальном периоде. Из побочных действий наблюдается диспепсия.

Из сравнительных характеристик простых и сложных препаратов группы бисфосфонатов видно, что наиболее распространенными и эффективными в лечении заболевания являются сложные вещества.

Простые бисфосфонаты в основном применяются при вторичной патологии. Сложные могут применяться как у женщин, так и у мужчин. Есть таблетированные и инъекционные формы. Побочные действия у всех лекарств сходны, наблюдаются достаточно редко.

Цена

Бисфосфонаты для лечения остеопороза купить можно в аптеках, по назначению врача. Цена препаратов различается, и зависит от фирмы-производителя, от того, простой или сложный этот препарат, от количества таблеток или ампул в упаковке. Простые бисфосфонаты более дешевы, чем сложные.

Стоимость простых колеблется в пределах 1000-2000 рублей за упаковку. Цена на сложные бисфосфонаты начинается от трех тысяч за минимальное количество таблеток.

Применение Резокластина: показания, инструкция и отзывы

Резокластин относится к препаратам, которые подавляют или задерживают разрушительные физиологические и химические процессы в костных тканях, относится к классу бисфосфонатов.

Воздействие этот препарата избирательное, благодаря таким веществам, как остеокласты, содержащиеся в лекарстве.

Это лекарство является представителем нового поколения эффективных лекарственных средств, которые обладают возможностью избирательно действовать на разрушительные процессы в костной ткани.

Состав препарата

В химический состав Резокластина входят:

• золедроновая кислота , как основное действующее вещество;
• дополнительные : маннитол (диуретик), а также цитрат натрия сдистиллированной водой.

Выпускается лекарство в форме раствора для инфузионных введений во флакончиках. Различаются только флакончики Резокластина по 5 мл и по 6,25 мл с 4 и 5 мг действующего вещества соответственно.

Каждый флакончик сделан из темного стекла. А в нем содержится средство в виде жидкости без цвета. Упаковки бывают из легкого картона или пластика.

В зависимости от формы выпуска цена Резокластин разная. Препарат, выпускаемый во флаконе 5 мл стоит 4000-5000 рублей, а концентрированный Резокластин во флаконах емкостью 6.25 мл имеет цену от 11000 до 12500 рублей.

Цена зависит и от того, где закупает этот препарат сама аптека. Там, где лекарство поступает непосредственно от изготовителя, стоимость ощутимо ниже.

Фармакокинетика и фармакодинамика средства

После инфузного введения в крови повышается концентрация препарата и, достигнув максимума, начинает снижаться достаточно быстро. Связывается вещество с клетками белка в плазме крови на 56%. Причем результат действия не зависит от количества вводимого медикамента.

До 50% вещества выводят из организма почки, причем в почти неизменном виде. Не отмечается накопления препарата в случае повторения инфузии через 28 дней. Уже через сутки с мочой выводится 23–55 % введенного лекарства.

Остальная часть связывается с клетками костных тканей, благотворно действуя на них. Потом и эта часть препарата выводится с мочой.

Кислота, которая содержится в препарате, подавляющим образом влияет на остеокласты, не воздействуя на развитие костей. Это медикаментозное вещество укрепляет кости. Кроме замедляющего воздействия на разрушительные процессы в тканях костей, лекарство имеет противоопухолевые свойства, которые гарантируют положительный эффект при развитии метастаз в кости.

Золедроновая кислота индуцирует гибель клеток, замедляя ее, чем оказывает прямое действие на угнетение опухолей миеломы и раковой патологии молочной железы, снижает опасность образования очагов метастазирования.

Воздействие препарата ведет:

• к уменьшению рост раковых клеток;
• увеличению противоангиогенной и противоболевой активности;
• подавлению роста клеток эндотелия;
• снижению уровню кальция в крови.

У людей, принимающих препарат, наблюдалось снижение опасности переломов костей, в том числе, и позвоночника.

При лечении больных, страдающих патологией Педжета, наблюдался продолжительный терапевтический эффект, концентрация щелочных фосфатазов в плазме, нормализовались обменные процессы в костных тканях. Причем результат лечения сохранялся примерно 2 года.

Кому на благо, а кому и во вред

Препарат назначается в случае:

Случаи противопоказаний:

• вынашивание ребенка;
• кормление грудью;
• аллергия на золедроновую кислоту или другие вспомогательные составляющие;
• почечная или печеночная недостаточность;
• нельзя детям и подросткам;
• астма, вызываемая аллергическим состоянием от аспирина.

Способ применения

Вводится данный препарат внутривенно с помощью капельницы. Время капельного введения – четверть часа.

Для каждого случая применяется своя схема терапии с помощью Резокластина:

1. Если поставлен диагноз: гиперкальциемия , которая вызвана злокачественным образованием, назначается введение 4 мг препарата один раз. Но выписывается этот препарат только в том случае, когда у пациента нормально проходит процесс гидратации.
2. В случае поражения костных тканей метастазами миеломы выполняется инфузия медикамента в количестве 4 мг несколько раз: на 3–4-й неделе. Дополнительно к лекарству врачи прописывают кальций в количестве по 500 мг в день и таблетку витамина D по 400 мг.
3. Во время обнаружения первичного или вторичного остеопороза для укрепления костной ткани, уменьшения опасности переломов позвоночника и других костей опоры, рекомендуется доза в 5 мг, но всего лишь раз в году. Параллельно выписывается комплекс витамина D и кальция, которые принимаются до тех пор, пока этого требует организм.
4. При патологии Педжета врачи назначают внутривенное введение медикамента в количестве 5 мг однократно. Кроме того, при этой патологии назначается кальций и витамин D первые полторы недели после введения лекарства.

Приготовление раствора

Раствор препарата готовится в стерильных условиях. Перед тем, как вводить средство капельным способом, его разводят со специальным раствором, например, добавляя в физраствор.

Приготовленный флакон нужно использовать сразу. Если же использован не весь флакон, его можно поставить в холодильник, но не более чем на сутки. После холодильника перед введением, раствор выдерживают в комнате до тех пор, пока он нагреется до комнатной температуры.

Взаимодействие с другими средствами

Одновременное использование в курсе лечения бисфосфонатов и аминогликозидов может снижаться содержание кальция в костных клетках и крови.

Если употреблять препарат вместе с лекарствами нефротического действия, может наступить ухудшение работы почек и мочевыводящих органов

Побочные явления и случаи передозировки

В качестве побочных реакций может проявиться тромбоцитопения и анемия, и также лейкопения.

Могут также появляться головные боли, ощущение слабости и затуманенное зрение, а чаще всего наблюдается развитие коньюктивита.

Нередки также расстройства ЖКТ: тошнота со рвотой, что встречается довольно часто. Реже бывают диарея, расстройств стула, ощущение сухости в полости рта или стоматит. Побочные реакции в легких иногда бывают в виде кашля или диспноэ.

У некоторых больных появляется зуд, наблюдаются высыпания, повышается потливость. Нередко больные жалуются на боли в костях и груди, судороги в мышцах, а еще реже – барикардия или отеки.

Может появиться недостаточность почек или печени. Аллергические реакции появляются, как правило, у тех, кто имеет склонность к этому заболеванию.

В случае заболеваний, которые влекут за собой тяжелые патологии почек, препарат лучше не применять. А если он все же назначен, время введения препарата нужно сократить.

Поскольку больной при введении лекарства всегда находится под присмотром медицинских работников, такие случаи редко происходят, но все же в этом случае могут появиться признаки падения уровня кальция. При появлении признаков гипокальцемии необходимо дополнительное введение глюконата кальция.

Особые указания

Перед введением лекарства необходимо исключить дегидратацию у больного. Это, как правило, делают, вливая физраствор перед введением лекарства или во время его инфузии.

Если препарат назначается пациенту, у которого наблюдается расстройство почечной функции, необходим строжайший контроль за его состоянием и ускоренное введение медикамента.

При бронхиальной астме введение лекарства может вызвать бронхоспазм. Могут также проявиться такие расстройства организма, как некроз челюсти. Потому необходимо обследование у стоматолога перед инфузией. После введения лекарства управление транспортом возможно, но с большой осторожностью.

Из практики

Отзывы пациентов, которым прокапали Резокластин.

Хранение средства

Хранится медикамент в сухом месте, защищенном от света. Температура, при которой его хранят, не должна превышать 25 °C.

Срок применения: не более двух лет.

Аналогичный химический состав имеют и другие медикаменты.

Таких аналогов у Резокластина несколько, то Акласта, Верокласт и некоторые другие.

Аналоги стоят несколько дешевле, а некоторые из них могут назначаться бесплатно.

Золедроновая кислота: инструкция по применению, аналоги, стоимость, отзывы врачей и пациентов

Золедроновая кислота – это препарат, который относится к ингибиторам костной резорбции, бисфосфонатам. Лекарство выпускается в форме раствора для инфузий.
Золедроновая кислота производится под торговым названием Акласта компанией Новартис Фарма в Швейцарии. Препарат не имеет аналогов на российском фармацевтическом рынке.

Эффект препарата

Золедроновая кислота представляет собой азотсодержащий бисфосфонат, действующий на активность остеокластов и подавляющий процесс костной резорбции. После внутривенного применения препарат подвергается перераспределению в тканях кости, скапливаясь преимущественно в участках ремоделирования кости.

Механизм действия активного вещества — Золедроновая кислота связан с действием на фермент ФПС, находящийся в остеокласте. Также не исключаются и другие механизмы влияния на костную резорбцию. Лечение препаратом постменопаузального остеопороза приводит к снижению риска переломов крупных костей до 70%.

Показания к назначению Золедроновой кислоты

Основными показаниями к применению препарата на основе Золедроновой кислоты являются:

• остеопороз у женщин в период после менопаузы (снижает риск переломов позвонков, бедренной кости);
• профилактика и терапия остеопороза, являющегося результатом лечения глюкокортикостероидами;
• остеопороз у пациентов мужского пола;
• предотвращение развития остеопороза у женщин с остеопенией;
• болезнь Педжета.

Правила введения лекарства

Препарат вводится внутривенно медленно — в течение 15 минут с помощью специальной клапанной системы. Введению препарата предшествует оценка гидратации организма. Особенно это актуально у людей старше 65 лет и пациентов, постоянно принимающих мочегонные препараты.

Терапия остеопороза после менопаузы у женщин и остеопороза у мужчин предполагает введение Золедроновой кислоты один раз в год. Для профилактики заболевания в период после менопаузы лекарство вводится каждые два года. В остальных случаях препарат вводится ежегодно. В большинстве случаев на фоне применения Акласты необходим достаточный уровень витамина Д в организме. Это связано с тем, что только при достаточном количестве колекальциферола возможно полноценное усвоение кальция.

Гиповитаминоз Д

Как определить достаточно ли витамина Д содержится в организме или имеется гиповитаминоз? Диагностика витаминной недостаточности, в данном случае, основывается на клинической картине:

Вышеперечисленные симптомы характерны не только для гиповитаминоза Д. Данные признаки могут появляться и при других заболеваниях. Поэтому, на основании клинической картины, можно лишь заподозрить недостаток витамина. Точный диагноз помогут поставить лабораторные анализы. Также в пользу наличия гиповитаминоза могут говорить сопутствующие заболевания.

В каких случаях препарат не назначается?

Противопоказаниями к использованию лекарства Золедроновая кислота являются:

• обменные процессы, связанные с недостатком минеральных веществ;
• непереносимость вещества — Золедроновая кислота и других компонентов лекарственной формы;
• аллергические реакции на введение других препаратов, относящихся к бисфосфонатам;
• период беременности и лактации;
• тяжелые заболевания почек с признаками недостаточности;
• дети и подростки, не достигшие 18 лет.

Запрет на использование лекарства в период вынашивания ребенка и кормления грудью связан с отсутствием данных о возможном воздействии на плод и организм ребенка грудного возраста. При проведении испытаний на животных было выявлено тератогенное действие препарата на плод.

Побочные эффекты препарата

Препарат Золедроновая кислота способен вызывать нежелательные эффекты со стороны разных органов и систем:

Особенности применения Акласты

При использовании препарата Золедроновая кислота необходимо учитывать особенности препарата:

Применять препарат Акласта следует только по назначению врача. Ни в коем случае нельзя самостоятельно назначать и вводить лекарство. Если препарат помог одному человеку, это не значит, что он поможет и другому. Лекарство имеет серьезные побочные эффекты и ограничения к использованию.

Стоимость Акласты

Акласта является достаточно дорогостоящим препаратом. Цена Акласты за флакон 100 мл в Москве — от 14 тысяч рублей и выше. Интернет аптеки, предлагающие препарат с доставкой, реализуют лекарство по цене от 17 тысяч рублей за флакон. Учитывая эффективность Золедроновой кислоты и кратность введения (1 раз в год), лечение препаратом обойдется дешевле, чем применение других препаратов с меньшей эффективностью длительными курсами.

Аналоги препарата

Абсолютных аналогов на российском фармацевтическом рынке Акласта не имеет, но существуют лекарства из той же фармакологической группы, имеющие похожие показания. К группе азотсодержащих бисфосфонатов относятся препараты, содержащие Ибандроновая кислота, Алендронат натрия, Ибандронат натрия.

Особенности бисфосфонатов

Все лекарственные средства, относящиеся к группе бисфосфонатов, имеют особенности применения. Особенно это касается лекарств, предназначенных для приема внутрь. Бисфосфонаты попадая на слизистую пищевода, провоцируют образование язв и эрозий. Поэтому такие лекарства необходимо принимать, запивая большим количеством воды. Кроме того, после приема таблетки в течение получаса нельзя принимать горизонтальное положение.

Еще одной особенностью бифосфонатов является невозможность их одновременного приема с препаратами кальция. Выше было описано, что Акласту запрещено вводить совместно с растворами, содержащими ионы кальция, в одной системе. Это правило также касается и приема препаратов внутрь.

Диета на фоне медикаментозного лечения

Лечение остеопороза заключается не только в назначении лекарственных средств, но и соблюдении специальной диеты. Иначе, эффект от применения препаратов будет недостаточным. Питание должно быть сбалансированным и содержать все необходимые питательные вещества, минералы и витамины.

Для цитирования: Хирш В., Майор П.П., Липтон А., Кук Р.Д., Ланжер К.Д., Смит М.Р., Браун Ж.Е., Колеман Р.Е. Влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением костей при раке легкого на фоне повышения титров маркеров активности остеокластов // РМЖ. 2008. №13. С. 949

Из всех онкологических заболеваний рак легкого встречается наиболее часто , самой распространенной его разновидностью является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) . Поздние стадии НМКРЛ зачастую характеризуются яркой клинической симптоматикой , а у 30-40% пациентов опухоль метастазирует в кости . В таких случаях поражение костной ткани может привести к уменьшению функциональной активности пациента и потере способности передвигаться. Прогрессирование метастатического процесса в костях может спровоцировать возникновение связанных со скелетом событий (SRE, называемых также осложнениями костных метастазов) инвалидизирующего характера: патологических переломов и болей в костях, требующих проведения паллиативной радиотерапии. SRE не только участвуют в формировании клинической картины основного заболевания, при их возникновении стоимость затрат на лечение повышается, а качество жизни снижается . Более того, появление патологических переломов ассоциировано со значительным повышением риска смерти у больных со злокачественными процессами в костной ткани при множественной миеломе и с метастазами рака молочной или предстательной железы в костях . И хотя из-за короткой средней продолжительности жизни пациентов с раком легкого и другими агрессивными солидными опухолями не было выявлено достоверной корреляции между возникновением переломов и частотой смертельных исходов, риск гибели в случае появления патологического перелома возрастает даже при положительном эффекте от лечения первичной опухоли. Сле-до-вательно, профилактика SRE помогает не только улучшить качество жизни, но и потенциально увеличивает продолжительность жизни.

На фоне возникновения метастазов в костной ткани обычно усиливается метаболизм, о чем свидетельствует нарастание биохимических маркеров . Например, повышение уровня костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови отмечается в процессе формирования костной ткани, а N-телопеп-тид коллагена I типа (NTX) - чувствительный маркер остеолиза . Эти маркеры служат показателями степени агрессивности метастазов в костях . Согласно результатам анализа плацебо-контро-ли-руемых клинических исследований III фазы золедроновой кислоты возникновение метастазов в костях и увеличение титра NTX (?50 нмоль/ммоль креатинина) примерно в 2 раза повышает риск развития SRE и прогрессирования поражения костной ткани, при этом вероятность смерти возрастает в 3-5 раз по сравнению с пациентами, у которых содержание NTX остается низким (во всех случаях p<0,01) . От-но-сительный риск появления SRE и смерти повышается и с нарастанием содержания костной фракции ЩФ сыворотки крови. Прогностически значимы также и маркеры костной ткани, оцениваемые на фоне лечения бисфосфонатами .
Бисфосфонаты - ингибиторы резорбции костной ткани, используемые в онкологии для профилактики SRE у пациентов с метастазами в костях и лечения гиперкальциемии на фоне злокачественных новообразований. Единственным препаратом для профилактики SRE при солидных опухолях - раке молочной железы, раке предстательной железы, раке легкого - с доказанной эффективностью является золедроновая кислота (ZOMETA, Novartis Pharmaceutical Corporation, Вос-точный Ганновер, США; Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария) . Согласно результатам многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы применение золедроновой кислоты (4 мг внутривенно в течение 15 минут каждые 3 недели до 21 месяца) у пациентов с костными метастазами рака легкого и других агрессивных солидных опухолей позволяет заметно отсрочить возникновение SRE и снизить риск его развития по сравнению с плацебо . Золедроновая кислота также значительно снижает титр NTX относительно исходного уровня . Примерно у половины пациентов, отобранных для участия в иследованиях, был диагноз НМКРЛ, коэффициент 1-летней выживаемости составил примерно 30% . Однако у пациентов с НМКРЛ специфическую оценку корреляции между исходным уровнем NTX (в настоящее время верхней границей нормы у онкологических больных считается значение 64 нмоль/ммоль креатинина) и исходами заболевания не проводили. Необ-хо-димо разработать прогностическую модель для продолжительности жизни пациентов с костными метастазами НМКРЛ. Более того, хотя оценка показателей выживаемости не была первичной задачей этого исследования, пациенты основной группы прожили в среднем на 1 месяц больше по сравнению с плацебо (статистически незначимо) .
Настоящее исследование (рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы) было начато с целью установить, имеет ли прогностическое значение содержание маркеров метаболизма костной ткани у больных с НМКРЛ, получавших лечение золедроновой кислотой, и обусловлено ли статистически незначимое увеличение продолжительности жизни у пациентов основной группы по сравнению с плацебо тем, что у этой когорты пациентов золедроновая кислота более эффективна, чем в популяции больных НМКРЛ в целом .
Пациенты и методы
Данное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы предполагало проведение ретроспективного анализа историй болезни пациентов с костными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы), получавших лечение золедроновой кислотой . Дизайн исследования подробно описан ранее , краткое описание приводится ниже.
Пациенты и лечение
Для участия в исследовании были отобраны больные с диагностированными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы) в костную ткань. Перед началом лечения оценивали исходные клинические характеристики, проводили рентгенологические обследования, оценивали общее состояние пациентов по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), исследовали профиль биохимических показателей крови и мочи. После рандомизации пациентам проводили лечение золедроновой кислотой (4 мг или 8 мг) или плацебо в виде 15-минутных инфузий каждые 3 недели в течение 9 месяцев. После завершения основной фазы исследования пациентам предлагали продолжить лечение в соответствии с рандомизацией еще в течение года. Заклю-чи-тельный анализ проводили через 21 месяц. Уже после начала исследования начальная доза золедроновой кислоты (8 мг) была снижена до 4 мг с целью избежать ослож-нений со стороны почек (группа золедроновой кислоты 8/4 мг). В большинстве случаев больным этой ко-горты осуществляли инфузии в дозе 4 мг, и исходы оказались одинаковыми на фоне лечения дозами как 4 мг, так и 8/4 мг. Таким образом, в анализ результатов настоящего исследования (равно как и предыдущих экспериментов ) были включены данные обеих групп.
Пациенты с НМКРЛ, получавшие лечение золедроновой кислотой или плацебо, были включены в ретроспективный анализ, который проводили в зависимости от исходного уровня NTX.
Задачи исследования
Основной задачей проспективного исследования было определение доли больных, у которых развились SRE . SRE как событие служило мерой объективной оценки течения патологии костной системы и клинической значимости осложнений костных метастазов . В исследовании определяли показатели выживаемости, поскольку именно этот параметр в клинических исследованиях в онкологии является универсальным, на него не влияют погрешности в ходе наблюдений. Анализировали также частоту прогрессирования костных метастазов, поскольку данный показатель вариабельно коррелировал с повышением уровня костных маркеров , хотя на данный показатель влияет частота проведения рентгенологических обследований (примерно каждые 3 месяца) .
Маркеры метаболизма костной ткани
Исходный уровень NTX в моче измеряли только у тех участников исследования, которые проходили лечение в США или в Канаде. Определение исходного уровня NTX проводили иммуносорбентным методом с иммобилизованными ферментами, нормализовали по креатинину мочи и распределяли по следующим категориям в зависимости от значения показателя: низкий NTX - <64 нмоль/ммоль креатинина, высокий NTX - ?64 нмоль/ммоль креатинина (в соответствии с верхней границей нормы NTX у клинически здоровых женщин пременопаузального возраста). Титр костной фракции ЩФ сыворотки крови определяли тем же методом.
Статистический анализ
Для выявления взаимосвязей между содержанием маркеров костной ткани и исходами (SRE, прогрессирование костных метастазов, смерть), с одной стороны, и лечением бисфосфонатами и продолжительностью жизни у пациентов с нормальным или повышенным уровнем NTX, с другой, использовали регрессионные модели Кокса . Показатели выживаемости подсчитывали для доли участников каждой группы, оставшихся в живых по прошествии времени . Учитывая конкурирующий риск смертельного исхода, интегральную вероятность возникновения SRE в ходе проведения исследования вычисляли с использованием совокупных функций инцидентности, скорректированных по выживаемости. После того, как была доказана высокая эффективность золедроновой кислоты у пациентов с высоким содержанием NTX, был запланирован и проведен дополнительный многофакторный анализ с целью дальнейшей оценки эффективности препарата.
Для изучения потенциального влияния исходных характеристик и эффекта лечения на продолжительность жизни был проведен многофакторный регрессионный анализ. Для параметров без установленных крайних значений (т.е. верхней границы нормы) для участников ис-следования каждой когорты в рамках модели высчитывали медиану, или параметр рассматривали как непрерывную переменную. В качестве базисных характеристик каждой модели были выбраны протокол лечения (золедроновая кислота в дозе 4 мг или 8/4 мг по сравнению с плацебо); пол; расовая принадлежность; длительность анамнеза злокачественного новообразования; возраст на момент начала исследования; масса тела на момент на-чала исследования; функциональное состояние в баллах, оцененное по шкале оценки функционального со-стояния при лечении рака - общие симптомы (FACT-G); вы-раженность болевого синдрома в баллах, сумма баллов по шкале для оценки боли (BPI); анамнез SRE (да/нет); необходимость использовать обезболивающие препараты (нет необходимости/минимальная необходимость/применение комбинации анальгетиков по сравнению с наркотическими анальгетиками); общее состояние по шкале ECOG; преобладающий тип поражения; уровень NTX (норма/повышено); титр костной фракции ЩФ (нор-ма/?146 Ед/л); и следующие переменные с использованием медианы (в круглых скобках - показатели для когорты с повышенным содержанием NTX) в качестве крайнего значения: уровень NTX в моче (102 нмоль/ммоль креатинина), сывороточный креатинин (1 мг/дл), сывороточная лактатдегидрогеназа/ЛДГ (246,5 Ед/л), лимфоциты (14,025%; и как непрерывная переменная), альбумин (38 г/л; и как непрерывная переменная) и гемоглобин (11,7 г/дл; и как непрерывная переменная). Все имевшиеся исходные демографические и клинические характеристики были внесены в однофакторные и полные многофакторные модели с тем, чтобы переменные с потенциальной статистической значимостью оказались включены в оптимизированную модель. Для приведения изначальной модели к более простому виду в анализ включили только тех пациентов, по которым удалось собрать полный набор данных по всем переменным, с целью минимизации эффекта смешивания коррелированных случайных величин. У большинства пациентов, не включенных в описываемую модель, не было результатов анализа на NTX и данных по шкале BPI.
Для выявления любых статистически значимых взаимосвязей между лечением и каждой исходной переменной многофакторные модели разработали с учетом группы лечения, соответствующей исходной прогностической переменной и эффекта их взаимодействия. Многофакторная модель включала все исходные переменные, а оптимизированную модель генерировали путем обратной элиминации данных до тех пор, пока не остались лишь статистически значимые переменные (переменные считались статистически значимыми, если p<0,05).
Результаты
Исходные характеристики больных НМКРЛ
В клиническое исследование III фазы золедроновой кислоты было включено 382 пациента с НМКРЛ, из них 259 пациентов было рандомизировано в группу для по-лучения исследуемого препарата, 123 - в группу плацебо (табл. 1) . Различий между группами по де-мо-гра-фическим и клиническим характеристикам не бы-ло. Исходный уровень NTX был оценен у 263 пациентов, в 144 случаях (55%) он оказался повышенным. В этой когорте пациентов от момента выявления метастазов в костях до включения в исследование прошло в среднем меньше времени по сравнению с остальными больными.
Исходное содержание NTX
и риск возникновения осложнений
Анализ исходного содержания NTX был проведен 80 пациентам группы плацебо, у 42 пациентов (53%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX коррелировал со статистически незначимым увеличением риска возникновения SRE (RR=1,64; p=0,068) и первого SRE в ходе исследования (RR=1,49; p=0,225) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX (рис. 1А). По сравнению с группой плацебо с нормальным исходным значением NTX в когорте больных с исходно высоким содержанием NTX значительно возрастает риск прогрессирования костных метастазов (RR=2,15; p=0,039) и вероятность смерти (RR=2,39; p=0,001).
Анализ исходного содержания NTX был проведен 183 пациентам, получавшим золедроновую кислоту, у 102 человек (56%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX в этой группе коррелировал со статистически значимым 81% риском возникновения любого SRE (RR=1,81; p=0,012) и тенденцией к увеличению риска первого SRE в ходе исследования (RR=1,30; p=0,287) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX. В отличие от группы плацебо у получавших золедроновую кислоту исходно высокое содержание NTX не ассоциировано со статистически значимым нарастанием риска прогрессирования костных метастазов или вероятности смерти (p=0,186 и p=0,142, соот-ветственно; рис. 1Б), даже с поправкой на больший объем выборки по сравнению с обеими группами лечения в целом.
Костные события и общая выживаемость
Среди всех пациентов с НМКРЛ золедроновая кислота значительно снижает риск первого SRE в ходе исследования по сравнению с плацебо (p=0,028; рис. 2). Результаты анализа сложных событий по Андер-сену-Джиллу с учетом всех эпизодов SRE и времени их возникновения свидетельствуют о значительном уменьшении риска развития SRE (38%) в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо (RR=0,62; p?0,001). Статистически достоверных отличий между группами по срокам прогрессирования костных метастазов выявлено не было. Однако до того момента, пока костное событие не манифестировало клинически, рентгенологические обследования выполнялись не чаще одного раза каждые 3 месяца.
Медиана выживаемости пациентов с НМКРЛ от момента начала исследования составила 177 дней. Пациенты, получавшие золедроновую кислоту, прожили в среднем на 1 месяц дольше по сравнению с получавшими плацебо, но эта разница не была статистически достоверной (медиана продолжительности жизни для группы получавших золедроновую кислоту - 187 дней, для группы получавших плацебо - 157 дней; p=0,539). Учитывая данные по продолжительности жизни и меньшую прогностическую значимость исходно высокого содержания NTX в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо, на следующем этапе оценивали влияние исходного уровня NTX на эффективность лечения золедроновой кислотой.
Анализ в зависимости от титра NTX
у больных НМКРЛ
Анализ проводился в когорте из 262 пациентов, у которых были результаты измерения исходного содержания NTX. Анализ выявил статистическую неоднородность эффективности лечения золедроновой кислотой у пациентов с исходно высоким и низким уровнем NTX (p=0,018), что свидетельствует о различиях между группами, а поправки, которые могут повлиять на исход лечения, следует вносить раздельно. При исходно нормальном значении NTX (n=118) кривые выживаемости (рис. 3А) и риск смертельного исхода в группе получавших золедроновую кислоту и в группе плацебо оказались одинаковыми (RR=1,326; p=0,223). Напротив, при изначально высоком титре NTX (n=144) кривые выживаемости (рис. 3Б) в когортах получавших золедроновую кислоту или плацебо заметно различались, а риск смерти на фоне приема золедроновой кислоты был ниже на 35% по сравнению с плацебо (RR=0,652; p=0,025). Чтобы идентифицировать те факторы, которые могут обусловливать различия в продолжительности жизни в группах получавших золедроновую кислоту или плацебо, дальнейший анализ проводили в когорте с повышенным содержанием NTX.
В подгруппе с высоким титром NTX большинство (85%) пациентов обеих когорт (т.е. получавших активный препарат или плацебо) имели статус ECOG 0-1, около половины были старше 65 лет, а характеристики пациентов во многом совпадали (табл. 1) . Более того, среди больных изучаемой популяции в целом и подгруппы с высоким уровнем NTX специфическое хи-миотерапевтическое лечение получало одинаковое ко-личество пациентов каждой группы лечения. Золедро-но-вую кислоту получали 80% всех пациентов, а больные с высоким содержанием NTX, получавшие лечение данным препаратом, одновременно получали и химиотерапию. Химиотерапия проводилась у 76% больных обеих когорт как в изучаемой популяции в целом, так и в подгруппе с высоким титром NTX.

жизни (во всей популяции)
В популяции больных НМКРЛ, у которых оценивались титры маркеров костной ткани, установлено, что в одномерной модели увеличение продолжительности жизни статистически значимо коррелирует с 12 исходными факторами, а именно: высокой суммой баллов по шкале FACT-G, более низкой суммой баллов по комплексному опроснику боли BPI, женским полом, отсутствием изначальной необходимости в обезболивании наркотическими анальгетиками, статусом ECOG 0-1, нормальным уровнем костной фракции ЩФ, содержанием креатинина в сыворотке крови <0,1 мг/дл, абсолютным количеством лимфоцитов и титрами сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы, альбумина и ЛДГ ниже средних значений. Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, уровни NTX и костной фракции ЩФ, содержание креатинина, титр сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы и количество лимфоцитов имеют меньшую прогностическую значимость, а лечение золедроновой кислотой увеличивает продолжительность жизни в большей степени по сравнению с плацебо (RR=0,765; р=0,103).
Влияние исходных ковариат на продолжительность жизни в различных когортах пациентов оценивали по двум многомерным моделям (табл. 2). В первую модель включили всех пациентов с данными по каждой из соот-ветствующих исходных переменных (численность пациентов менялась в зависимости от переменной), а во вторую - только лиц с полным набором данных по каждой переменной (n=244). В обеих моделях степень увеличения продолжительности жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно варьировала в зависимости от расовой принадлежности, ECOG статуса и исходного содержания NTX. Согласно анализу второй модели, исходный уровень ЛДГ также заметно влияет на продолжительность жизни. После внесения в сокращенную модель поправок на сумму баллов по шкале FACT-G, использование наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходной количество лимфоцитов и исходный титр альбумина у больных с полным набором данных (n=244) было показано, что продолжительность жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно меняется в зависимости от исходного содержания ЛДГ (р=0,005 для повышенного ЛДГ по сравнению со средними значениями, т.е. проверка эффективности лечения на основании взаимодействия ковариат). При повышенном титре ЛДГ лечение золедроновой кислотой снижает риск смертельного исхода в 2,4 раза по сравнению с плацебо (р=0,0015), а при пониженном - статистически незначимо повышает на 4,3% (р=0,823). Анализ сокращенной многомерной модели с изучением влияния уровня ЛДГ на исходы лечения свидетельствует о том, что с позиций эффективности терапии золедроновой кислотой статистически значимы такие факторы, как сумма баллов по шкале FACT-G, применение наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходное количество лимфоцитов и содержание альбумина, а титр NTX не оказывает заметного влияния.
Анализ исходных ковариат и влияния
проводимого лечения на продолжительность
жизни (в популяции с повышенным NTX)
Согласно результатам изучения одномерной модели с увеличением продолжительности жизни коррелируют следующие ковариаты: лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT-G, отсутствие исходной необходимости принимать обезболивающие препараты наркотического ряда, статус ECOG 0-1, содержание лимфоцитов выше среднего (табл. 3). Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, статистически значимы такие факторы, как лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT-G и отсутствие исходной необходимости принимать наркотические анальгетики. Анализ сокращенной многомерной модели показал, что при приеме золедроновой кислоты риск смертельного исхода снижается на 43% по сравнению с плацебо (RR=0,565; p=0,0047). Таким образом, результаты оценки многомерной модели подтверждают положительное влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни по сравнению с плацебо, что было выявлено в ходе первичного анализа данных по когорте с повышенным NTX.
Как и в общей популяции больных НМКРЛ, влияние исходных ковариат на продолжительность жизни при лечении золедроновой кислотой в когорте лиц с повышенным NTX анализировали по двум многомерным мо-делям (табл. 4). Выяснилось, что у пациентов с по-вы-шен-ным NTX исходы проводимой терапии заметно варьи-руют в зависимости от возраста, расовой принадлежности, сывороточного уровня ЛДГ и содержания NTX по сравнению со средними величинами (102 нмоль/ммоль креатинина). Продолжительность жиз-ни испытуемых более молодого возраста с менее вы-раженным подъемом NTX, у которых прошло меньше времени с момента постановки диагноза, оказалась выше.
Дизайн настоящего исследования был спланирован таким образом, чтобы оценить эффективность лечения в зависимости от уровня маркеров костной ткани. Од-нако в ходе анализа были выявлены и другие статистически значимые факторы - расовая принадлежность, общее состояние по шкале ECOG и содержание ЛДГ. В дальнейшем планируется изучить характер взаимодействия ковариат, ассоциированных со статистически значимым увеличением продолжительности жизни на фоне терапии золедроновой кислотой по сравнению с плацебо (в особенности это касается содержания ЛДГ).
Обсуждение
Золедроновая кислота - это единственный препарат ряда бисфосфонатов, эффективность которого в ле-че-нии остеолитических и остеобластических метастазов в кости различных опухолей, в том числе НМКРЛ, оценивалась достаточно полно. Доказано, что золедроновая кислота статистически значимо снижает частоту возникновения и общее количество осложнений костных метастазов (SRE) . Препарат позволяет осуществлять профилактику развития SRE, одновременно оказывая положительное действие при болях в костях , а кроме того, при исходно повышенном NTX это лекарственное средство положительно влияет на исходы лечения, о чем свидетельствуют результаты проведенного исследования.
При исходно повышенном NTX золедроновая кислота статистически значимо увеличивает продолжительность жизни по сравнению с плацебо, в то время как в когорте пациентов с более низким NTX продолжительность жизни больных сопоставима. Хотя причины этого до конца не ясны, предполагают, что при повышенном NTX патофизиологические изменения в костях более чувствительны к проводимому лечению, или (что более вероятно) ранняя терапия оказывается в таких случаях более эффективной из-за изначально более высокого риска развития инвалидизирующих SRE. Это соотносится с данными других авторов , полученными в ходе изучения корреляций титров маркеров костной ткани и исходов лечения больных солидными опухолями (в т.ч. НМКРЛ), согласно которым повышение значений этих показателей ассоциировано с большим риском возникновения SRE и большей вероятностью смерти в сравнении с исходными параметрами. Более того, при раке молочной железы в случае исходного повышенного NTX, уровень которого нормализуется на фоне приема золедроновой кислоты, продолжительность жизни будет больше, чем в тех ситуациях, когда содержание NTX остается стабильно высоким . Напротив, при исходно нормальном титре NTX ниже риск появления SRE, а клиническое течение и прогноз заболевания определяются иными проявлениями, не связанными с поражением костей.
Хотя данный анализ по сути являлся исследовательским, снижение смертности в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо может быть следствием целого ряда эффектов, что было установлено ранее в ходе доклинических и других клинических исследований. Например, золедроновая кислота уменьшает риск возникновения SRE, потенциально ограничивающих жизненную активность . По результатам клинических исследований III фазы, которые свидетельствуют о снижении вероятности появления SRE при приеме бисфосфонатов, продолжительность жизни на фоне активной терапии оказывается больше в сравнении с плацебо, хотя статистической значимости эти различия достигают редко . Также получены и данные на доклиническом этапе, согласно которым золедроновая кислота тормозит опухолевый рост - как в целом, так и в микроокружении костной ткани . Определить вклад каждого из этих факторов в увеличение продолжительности жизни достаточно сложно, он может варьировать в зависимости от разновидности опухоли и других особенностей заболевания.
Несмотря на то, что при ретроспективном анализе рандомизация больных НМКРЛ, у которых оценивали титры маркеров костной ткани, не проводилась, в комплексную многомерную модель включили все исходные ковариаты. Чтобы сконструировать сокращенную многомерную модель, наименее значимые переменные по-следовательно элиминировали. В целом у пациентов с НМКРЛ продолжительность жизни коррелировала с мно-жеством факторов. Однако в случае повышенного содержания NTX продолжительность жизни увеличивалась лишь на фоне лечения золедроновой кислотой, отсутствия необходимости принимать наркотические анальгетики, удовлетворительного общего состояния, от-сутствия выраженной лимфопении и нормального уровня ЛДГ. Из всех указанных параметров лечение золедроновой кислотой удлиняло продолжительность жизни по сравнению с плацебо, и это был единственный фактор, на который легко могло повлиять проводимое врачом лечение.
Увеличение продолжительности жизни оказалось наиболее явным у пациентов с менее распространенным заболеванием или поражением костей (меньшая длительность злокачественного новообразования и повышение титра NTX, но не до предельно высоких значений). Обнаружено, что повышение уровня ЛДГ (а оно расценивается как неблагоприятный прогностический фактор НМКРЛ ) ассоциировано не только с уменьшением продолжительности жизни, но и с менее заметным положительным влиянием на продолжительность жизни золедроновой кислоты по сравнению с плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее назначение золедроновой кислоты при наличии костных метастазов на фоне прогрессирования заболевания является оптимальной стратегией лечения. Следует, однако, заметить, что в настоящее время основным показанием к применению золедроновой кислоты считается профилактика SRE при костных метастазах, и все пациенты с такими метастазами входят в группу риска по SRE независимо от клинической картины или общего состояния.
В настоящее время продолжается проспективное клиническое исследование III фазы, в котором будет проанализирована эффективность золедроновой кислоты в профилактике развития костных метастазов у больных НМКРЛ III стадии. Результаты этого исследования, проводимого у пациентов с НМКРЛ более ранних стадий, могут показать необходимость назначения специфической терапии, направленной на лечение патологии костной ткани, даже лицам без явных признаков поражения костной ткани, и подтвердить клиническую значимость лечения костных метастазов в когорте больных высокого риска.

Инструкция по применению

Золедроновая кислота 0,004/5мл 5мл n1 флак конц д/р-ра д/инф инструкция по применению

Лекарственная форма

Прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Состав

На один флакон:

Активное вещество:

Золедроновая кислота моногидрат 4,264 мг в пересчете на золедроновую кислоту 4,000 мг

Вспомогательные вещества: Маннитол 220,000 мг, Натрия цитрата дигидрат 24,000 мг, Вода для инъекций до 5 мл.

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах:

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; анти-ангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается в том числе выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптическая активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у неё антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выделения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдающихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг и 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальциемии.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты сывороточная концентрация быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или поражением функции печени не проводилась. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин). У пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина 84 мл/мин. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) ограничены.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Побочные действия

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1,000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезии; нечасто - головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко - судороги, кинестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения психики: часто - нарушение сна; нечасто - чувство тревоги; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: иногда - отдышка, кашель; редко - интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулярную), повышенная потливость.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто - некроз челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия; аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Нарушения со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающее общее недомогание, озноб, чувство недомогания, "приливы"), периферические отеки, астения; нечасто - реакции в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела; редко - артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

При лечении пациентов бисфосфонатами в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Нежелательные явления по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном, у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Перед инфузией следует убедиться в адекватности гидротации у пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидрадации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных.

При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дигидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение Золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течении не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почеченой недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении препарата.

Повышение сывороточной концентрации креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении Золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Поскольку имеются ограничения клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

Остеонекроз

Описаны случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта). Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.

Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч., тазовой кости, бедренной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой.

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии препаратом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациентов, получающих терапию препаратом Золедроновая кислота, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован до выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне лечения бисфосфонатами, к которым относится и золедроновая кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальцием и и у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Золедроновая кислота одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызвать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии препаратом Золедроновая кислота следует определить уровень кальция в сыворотке и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D.

Пациенты, получающие терапию препаратом Золедроновая кислота, не должны одновременно получать препарат Акласта, так же как и другие бисфосфонаты. Эффективность и безопасность применения препарата Золедроновая кислота в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Данные о влиянии золедроновой кислоты на способность к вождению транспортных средств отсутствуют. Однако следует помнить о возможном возникновении головокружения и спутанности сознания при терапии золедроновой кислотой.

Показания

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе, для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга.

Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленная злокачественными опухолями.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

Нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин).

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, "петлевые" диуретики) в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени тяжести.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с другими препаратами, обладающими нефротоксичным потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Беременность и лактация:

Применение препарата Золедроновая кислота во время беременности противопоказано.

Препарат Золедроновая кислота может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. В исследованиях у животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бифосфонатами возможен риск возникновения внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бифосфонатами и моментом зачатия, пути введения и особенностей конкретного препарата неизвестна.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Золедроновая кислота.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Золедроновая кислота в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях у животных золедроновая кислота подавляла фертильнсть в дозе 0,1 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином, "петлевыми" диуретиками, поскольку одновременное назначение этих препаратов обуславливает более продолжительное снижение концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении Золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота, в комбинации с талидомидом.

Фармацевтическое взаимодействие и вопросы совместимости

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.

При использовании для введения золедроновой кислоты стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с золедроновой кислотой не обнаружено.

Способ применения

Дозировка

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе:

Рекомендуемая доза составляет 4 мг внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин каждые 3-4 недели. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствора декстрозы).

Пациентам также следует дополнительно назначать кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 ME в сутки.

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При гиперкальциемии (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватности гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, одновременно или после инфузии золедроновой кислоты.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями:

Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотки крови составляет < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, не требуется коррекция режима дозирования.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и множественная миелома:

Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. Не рекомендуется принимать золедроновую кислоту у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (значения клиренса креатинина <30 мл/мин).

После начала терапии следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

Для пациентов с нормальной исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина на 0,5 мг/дл;

Для пациентов с измененной исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах ±10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Приготовление раствора для инфузий

Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 флакона) готовят раствор для инфузий в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона или меньший объем, если требуется) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор золедроновой кислоты желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в асептических условиях в холодильнике при температуре +2-8 °С не более 24 часов. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовлением раствора в асептических условиях в холодильнике при температуре +2-8 °С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 часа.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Препарат не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций и любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера. Для введения раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Передозировка

При острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.